고해상도 혈관영상이 가능한 새로운 MRI 조영제 개발

- 미국화학회지 게재,“독성 없고 인체에 무해하면서 고해상도 혈관조영 가능한 산화철

 나노입자 MRI”-

 

 

□ 기존의 조영제보다 혈관 조영 효과가 우수하며 독성과 부작용이 훨씬 적은 조영제를 국내 연구진이 개발하여 MRI(자기공명영상) 조영제 시장을 주도할 수 있는 길이 열렸다.

 

 ○ 서울대학교 현택환 중견석좌교수와 서울대병원 영상의학과 최승홍 교수가 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 오세정)이 추진하는 중견연구자지원사업(도약연구)의 지원으로 수행되었다.

 

□ MRI는 현재 살아있는 사람이나 동물의 신체기관을 비침습적이며 실시간으로 영상화할 수 있는 현재까지 가장 뛰어난 영상진단장비 중 하나이다.

 

  ○ MRI 조영제는 MRI 영상에서 각 조직과 혈관을 더욱 명확하게 나타나도록 하여 보다 정확한 진단이 가능하다. MRI 조영제는 원하는 부위가 밝게 보이는(양조영, positive contrast) T1 조영제와 어둡게 보이는(음조영, negative contrast) T2 조영제로 구분된다.

 

  ○ T1 조영제로 상자성의 가돌리듐 착물이 널리 사용되고 있다. 그런데 일반 가돌리늄 착물의 작은 분자량으로 인해 혈관과 생체 내 체류시간이 짧아 혈관질환 등에서 정확한 진단이 어려운 경우가 있고, 신장기능이 떨어지는 사람에게는 전신성 섬유증(Neuphrogenic Systemic Fibrosis)을 유발할 수 있는 위험성이 보고되었다.

 

  ○ T2 조영제로 SPIO 등 산화철 나노입자가 쓰였는데, 이것은 음조영 효과를 이용한 간의 암종을 발견하기 위해 주로 사용되었다. 그러나 음조영 효과만으로는 혈관이나 다른 암종의 진단에 적용하기 어렵다는 단점으로 현재 임상에서는 사용되지 않고 있다.

 

  ○ 산화철 나노입자는 독성이 적으나 자성이 커서 T1 조영제로 사용하기 힘들었다. T1 조영제로 사용하기 위해 입자의 크기를 매우 작게 만들어 자성을 줄여야 하지만, 매우 작은 크기의 산화철 나노입자의 대용량 합성법이 지금까지 개발되지 못했다.

 

□ 현 교수팀과 최 교수팀은 극소 산화철 나노입자(Extremely Small-sized Iron Oxide Nanoparticle; ESIONs)를 간단하고 저렴하게 합성한 후, 이를 T1 MRI 조영제로 활용하여 고해상도 혈관 MRI 영상을 얻었다. 이 기술은 현재 특허로 출원되어 있다.

 

  ○ 간단한 방법으로 3nm(나노미터) 이하의 극소 산화철 나노입자를 대량으로 합성하였다.

  ○ 극소 산화철 나노입자는 자기모멘트가 작아서 좋은 T1 효과를 내게 한다. 또한 산화철은 체내에 철분으로 저장될 수 있어 생체 적합성이 높고 인체에 무해한 물질로서 독성이 매우 적었다.

 

  ○ 극소 산화철 나노입자는 기존의 T1 조영제인 가돌리늄 착물에 비해 훨씬 긴 혈류시간을 가져 고해상도 영상을 얻을 수 있었다. 고해상도 영상으로 대동맥, 대정맥, 경동맥 등의 큰 혈관뿐만 아니라 0.2mm 지름의 작은 혈관까지 MRI로 관찰할 수 있었다. 극소 산화철 나노입자는 동맥경화, 심근경색 등 혈관질환을 쉽고 정확하게 진단하는 조영제로 사용할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

 

□ 현택환 교수는 “이번 연구결과는 기존의 MRI 조영제의 한계를 극복하여 독성이 적은 산화철 나노입자로 고해상도 혈관 영상을 가능하게 했다는데 큰 의미가 있다”고 연구의의를 밝혔다.

 

□ 이번 연구결과는 화학분야의 권위 있는 학술지인 ‘미국화학회지(JACS)’ 온라인 판(7월 25일자)에 게재되었다.

 

❍ 미국화학회지 (JACS)

- 미국화학회에서 1879년부터 발행된 화학 분야의 가장 권위 있는 저널임. 2010년 Impact Factor 9.019인 저널로 화학 분야 세계 최고학술지로 노벨화학상 수상 관련 논문도 다수 발표됨

 

 

연구결과 요약

 

1. 배 경

 자기공명영상(MRI)는 현재 살아있는 사람이나 동물의 신체기관을 비침습적이며 실시간 영상화할 수 있는, 현재까지 가장 뛰어난 영상 진단 장비 중의 하나이다. MRI 조영제는 MRI 신호의 대비를 주어 각 조직 및 혈관을 더욱 명확하게 나타나도록 하기 위하여 투여하는 물질로서 원하는 부위가 밝게 보이는 (양조영; positive contrast) T1 조영제와 어둡게 보이는 (음조영; negative contrast) T2 조영제로 구분된다.

 

 T2 조영제로 SPIO 등 산화철 나노입자가 쓰이는데, T2 조영은 음조영이기 때문에 대비효과가 크지 않고, 블루밍 효과(blooming effect)로 실제보다 더 큰 면적이 조영되어 정확한 영상을 얻기 힘들기 때문에 임상에서 거의 쓰이지 않는다.

 

 T1 조영제는 상자성의 물질이 주로 쓰이는데 그 중 가장 효율이 좋은 가돌리늄 착물이 널리 사용되고 있다. 그런데 가돌리늄 착물의 작은 분자량으로 인해 혈관 및 생체 내 체류시간이 너무 짧아 정확한 진단이 어렵다. 더욱이 신장기능이 떨어지는 사람에게는 전신성 섬유증(Neuphrogenic Systemic Fibrosis)을 유발하기 때문에 사용이 불가능한 것으로, 최근 미국 식품의약청(FDA)에 의해 경고된 바 있다. 따라서 가돌리늄 복합체의 단점인 짧은 체류시간, 신장 환자에 대한 과도한 독성 등의 문제를 해결한 T1조영제 개발이 절실히 요구된다.

 

 산화철 나노입자는 체내에 철분으로 저장되기 때문에 독성이 매우 적은 물질로 알려져 있어 가돌리늄 착물 T1 조영제의 대체물질로 사용할 수 있다. 그러나 일반적인 산화철 나노입자는 초상자성으로 큰 자성을 가지고 있어 T1 조영제로 사용하기에 적합하지 않다. 그러나 이러한 문제점은 산화철 나노입자의 크기를 조절함으로써 해결할 수 있다. 산화철의 크기가 작아질수록 입자가 가지는 자성이 작아져 T1 조영제로 사용이 기대된다. 그러나 아직까지 4 nm보다 작은 크기의 산화철 나노입자의 대용량 합성법이 개발되지 못했다.

 

2. 연구결과

본 연구에서는 대용량으로 균일하게 산화철 나노입자를 합성하는 방식으로 널리 알려진 철-올레산 복합체의 승온 열분해법을 기반으로, 올레일알코올을 약한 환원제로 사용한 반응을 결합하여 3 nm 산화철 나노입자를 합성하였다. 합성된 나노입자는 크기가 매우 균일하며 결정성이 매우 우수하였다. 이러한 합성방법은 비교적 간단하기 때문에 대량생산이 가능할 것으로 기대된다. 실제 본 연구에서는 실험실 내에서 한번에 6.4g까지 합성하였으며, 설비가 가능하다면 더 큰 규모의 합성도 가능할 것으로 예상하고 있다. 3 nm 나노입자는 일반적인 나노입자에 비해 훨씬 작은 자기 모멘트를 가졌다. 이러한 작은 자기모멘트로 인해 극소 산화철 나노입자를 T1 조영제로 응용할 수 있었다.

 

본 연구에서는 극소산화철 나노입자를 조영제로 사용하기 위해 표면을 생체 친화적인 고분자로 코팅하였다. 시험적으로 MRI 특성을 조사한 결과 극소 산화철 나노입자는 높은 T1 조영효과를 나타냈으며, 높은 농도에서도 독성이 거의 나타나지 않았다. 반면 일반적인 크기의 12 nm 산화철 나노입자는 T1 조영효과가 극소산화철 나노입자에 비해 훨씬 떨어졌다.

 

나노입자를 이용한 MRI 생체 영상을 얻기 위하여 극소 산화철 나노입자를 꼬리정맥을 통해 쥐에 주사하였다. 주사 후 심장을 비롯한 혈관이 MRI영상에 선명하게 나타났다. 극소 산화철 나노입자는 혈관 내에 머무르는 시간이 길기 때문에, 주사한지 1시간 후까지도 혈관 영상이 얻어졌다. 극소 산화철 나노입자는 혈류시간이 길기 때문에 측정시간이 10분 이상 걸리는 고해상도 혈관영상을 매우 선명하게 얻을 수 있었다. 이렇게 얻은 혈관영상을 통해 대동맥, 상대정맥, 하대정맥, 쇄골하정맥, 대동맥궁, 경동맥, 경정맥등의 큰 혈관 뿐 아니라 0.2 mm의 매우 작은 지름을 가진 혈관까지 관측하였다.

 

3. 결론

본 연구에서는 독성이 적은 혈관영상용 T1 MRI 조영제로 활용하려는 목적으로 극소 산화철 나노입자를 대용량으로 합성하였다. 합성된 나노입자는 자기모멘트가 작아 일반적인 산화철 나노입자에서 약하게 나타났던 T1 조영효과가 강하게 나타났다. 산화철은 생체적합성이 매우 높기 때문에 임상에 적용가능성이 높을 것으로 기대된다. 또한 혈류시간이 길기 때문에 고해상도 영상을 위한 충분한 시간을 확보할 수 있으며, 고해상도의 혈관 및 조직 영상을 얻을 수 있었다. 극소 산화철 나노입자는 동맥경화, 심근경색 등의 혈관질환을 쉽고 정확하게 진단하는 효과적인 조영제로 사용할 수 있을 것으로 기대하고 있다.